Home MAPK p38 MAPK Hämmare PH-797804

endast för forskning

PH-797804 p38 MAPK Hämmare

Kat.nr.: S2726

PH-797804 är en ny pyridinonhämmare av p38α med IC50 på 26 nM i en cellfri analys; 4 gånger mer selektiv jämfört med p38β och hämmar inte JNK2. Fas 2.
PH-797804 p38 MAPK Hämmare Chemical Structure

Kemisk struktur

Molekylvikt: 477.3

Hoppa till

Kvalitetskontroll (Quality Control)

Batch: Renhet: 99.07%
99.07

Cellodling, behandling & arbetskoncentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellinjer Analystyp Koncentration Inkubationstid Formulering Aktivitetsbeskrivning PMID
human U937 cells Function assay Inhibition of p38alpha kinase-dependent HSP-27 phosphorylation in human U937 cells, IC50=0.00105 μM
human monocytes Function assay Antiinflammatory activity in human monocytes assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha production, IC50=0.0034 μM
human PBMC Function assay Antiinflammatory activity in human PBMC assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha release pretreated for 1 hr before LPS treatment measured after 18 hrs, IC50=0.015 μM
Klicka för att visa mer experimentella data för cellinjer

Kemisk information, lagring & stabilitet (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekylvikt 477.3 Formel

C22H19BrF2N2O3

 Lagring (från mottagningsdatumet)
CAS-nr 586379-66-0 Ladda ner SDF Lagring av stamlösningar

Synonymer N/A Smiles CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC)N2C(=CC(=C(C2=O)Br)OCC3=C(C=C(C=C3)F)F)C

Löslighet (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 96 mg/mL (201.13 mM)
(Fuktkontaminerad DMSO kan minska lösligheten. Använd färk, vattenfri DMSO.)

Ethanol : 20 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritetsräknare

Massa Koncentration Volym Molekylvikt
Utspädningsräknare Molekylviktsräknare

In vivo
Batch:

In vivo-formuleringsräknare (Klar lösning)

Steg 1: Ange information nedan (Rekommenderas: Ett extra djur för att ta hänsyn till förluster under experimentet)

mg/kg g μL

Steg 2: Ange in vivo-formuleringen (Detta är endast räknaren, inte formuleringen. Vänligen kontakta oss först om det inte finns någon in vivo-formulering i löslighetsavsnittet.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Beräkningsresultat:

Arbetskoncentration: mg/ml;

Metod för att bereda DMSO-stamlösning: mg substans förlöst i μL DMSO ( Stamlösningskoncentration mg/mL, Vänligen kontakta oss först om koncentrationen överskrider DMSO-lösligheten för denna batch av substansen. )

Metod för att bereda in vivo-formulering: Ta μL DMSO stamlösning, tillsätt sedanμL PEG300, blanda och klarna, tillsätt sedanμL Tween 80, blanda och klarna, tillsätt sedan μL ddH2O, blanda och klarna.

Metod för att bereda in vivo-formulering: Ta μL DMSO stamlösning, tillsätt sedan μL Majsolja, blanda och klarna.

Obs: 1. Se till att vätskan är klar innan du tillsätter nästa lösningsmedel.
2. Se till att tillsätta lösningsmedlet/lösningsmedlen i ordning. Du måste se till att lösningen som erhålls i föregående tillsats är en klar lösning innan du fortsätter att tillsätta nästa lösningsmedel. Fysiska metoder som vortex, ultraljud eller varmt vattenbad kan användas för att underlätta upplösningen.

Verkningsmekanism (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
p38α
(Cell-free assay)
26 nM
p38β
(Cell-free assay)
102 nM
In vitro
This compound blocks LPS-induced TNF-α production and p38 kinase activity in the human monocytic U937 cell line, with comparable IC50 of 5.9 nM and 1.1 nM. It has no inhibitory effect on either the JNK pathway (c-Jun phosphorylation) or ERK pathway (ERK phosphorylation) in U937 cells at concentrations up to 1 μM. This chemical inhibits RANKL- and M-CSF-induced osteoclast formation in a concentration-dependent manner, with IC50 of 3 nM in primary rat bone marrow cells. IC50 values for this compound against the following targets have been determined to be greater than 200 μM (unless specified): CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100 μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2, and TBK1, which means the activity of this chemical is specific.
Kinasanalys
P38 kinasanalys
En hartsfångstanalysmetod används för att bestämma fosforyleringen av epidermal tillväxtfaktorreceptorpeptid (EGFRP) eller GST-c-Jun med p38-kinaser. Reaktionsblandningarna innehåller 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM magnesiumacetat, ATP (vid angiven koncentration), 0,05 till 0,3 μCi [γ-33P]ATP, 0,8 mM ditiotreitol, och antingen 200 μM EGFRP eller 10 μM GST-c-Jun för p38α-kinasreaktioner. Reaktionerna initieras genom tillsats av 25 nM p38α-kinas för att ge en slutvolym på 50 μl. P38α-kinasreaktionerna inkuberas vid 25 °C i 30 minuter. Under dessa förhållanden är produktbildningen för båda p38α-kinaserna linjär med tiden. Reaktionen stoppas, och det oreagerade [γ-33P]ATP avlägsnas genom tillsats av 150 μl AG 1 × 8 jonbytesharts i 900 mM natriumformiat, pH 3,0. När lösningarna är noggrant blandade får de stå i 5 minuter. En 50 μl-aliquot av huvudvolymen innehållande det fosforylerade substratet avlägsnas från blandningen och överförs till en 96-brunnsplatta. MicroScint-40-scintillationscocktail (150 μl) tillsätts till varje brunn och radioaktiviteten kvantifieras med en TopCount NXT mikroplatts-scintillations- och luminescensräknare.
In vivo
Orally dosing of PH-797804 effectively inhibits acute inflammatory responses induced by systemically administered endotoxin in both rat and cynomolgus monkeys. This compound treatment for 10 days demonstrates robust anti-inflammatory activity in chronic disease models, significantly reducing both joint inflammation and associated bone loss in streptococcal cell wall-induced arthritis in rats and mouse collagen-induced arthritis. Dose-response analysis resulted in ED50 values of 0.07 mg/kg and 0.095 mg/kg in rat and cynomolgus monkeys, respectively. It inhibits LPS-induced TNF-α, IL-6, and MK-2 activity in a dose- and concentration-dependent manner in a human endotoxin challenge model.
Referenser

Klinisk prövningsinformation (Clinical Trial Information)

(data från https://clinicaltrials.gov, uppdaterad den 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrytering Tillstånd Sponsor/Samarbetspartners Startdatum Faser
NCT01217918 Completed
Healthy
Pfizer
 October 2010 Phase 1
NCT00827515 Withdrawn
Pain
Pfizer
 February 2009 Phase 1
NCT00614705 Completed
Neuralgia Postherpetic
Pfizer
 April 2008 Phase 2
NCT00620685 Completed
Arthritis Rheumatoid
Pfizer
 March 2008 Phase 2